Патофизиология на множествената склероза

от Уикипедия, свободната енциклопедия
Направо към навигацията Направо към търсенето

Множествената склероза (МС) е състояние, при което в централната нервна система (ЦНС) на човек се наблюдават особен вид лезии, чиято патофизиология е твърде сложна и все още се изследва. Някои автори приемат нейната патологична същност[1], а други нейната клинична същност.[2]

Съществуват най-малко пет характерни особености в ЦНС на болни от МС пациенти:

Освен обичайната демиелинизация на бялото мозъчно вещество се засягат и церебралния кортекс и дълбоко разположеното сиво мозъчно вещество.[4] МС е активна дори през периодите на ремисия.[5] Атрофията на сивото мозъчно вешество се осъществява независимо от активните МС лезии и се изразява в инвалидизация, уморяемост и познавателни смущения.[6]

Демиелинизация[редактиране | редактиране на кода]

Демиелинизация при МС. Оцветяване по Klüver-Barrera. Обезцветяване в зоната на активната лезия (Оригинално увеличение 1:100)
Демиелинизация при МС. Оцветяване за CD68, показва наличието на макрофаги в зоната на лезията. (Оригинално увеличение 1:100)

Процесът започва с пробив в кръвно-мозъчната бариера. Тя е тънка съдова бариера разделяща мозъка от кръвното русло, като възпрепятства преминаването на антитела и формени елементи през себе си. При пациенти с МС нейната интактност е нарушена. По неизвестни за сега причини в главния и гръбначния мозък се появяват места с „пробиви“ в кръвно-мозъчната бариера, през които се инфилтрират клетки на имунната система. Според болшинството от изследователи, специален клас лимфоцити T CD4+, в частност Th1 и Th17,[7] играят ключова роля в развитието на лезиите. Протеинът интерлевкин 12 е отговорен за диференцирането на наивните Т-клетки в активирани Т-клетки. Свръхпродукцията на този протеин е причината за повишеното ниво на възпаление при пациентите страдащи от МС.[8] При нормални обстоятелства тези лимфоцити могат да разграничават свое от чуждо. При болни от МС, обаче, тези клетки разпознават здрави части от централната нервна система като увредени и ги атакуват, сякаш са заразени с вирус и предизвикват възпалителен процес, както и стимулират други имунни клетки и разтворими фактори като цитокини и антитела. Много от миелин разпознаващите Т-клетки принадлежат към класа на крайно-диференцираните ко-стимулация-независими ефекторни Т-клетки на паметта.[9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19] Отскоро е установено, че друг вид лимфоцити, B клетките, са въвлечени в патогенезата на МС[20] и в унищожаването на аксоните.[21] Самите аксони също могат да бъдет повредени от имунните атаки.[22]

Често мозъчната тъкан е в състояние да компенсира донякъде чрез способността си за обновяване – невропластичност. Симптомите при МС са резултат от кумулативен ефект на лезиите в главния и гръбначния мозък. Това е причината симптомите да варират в много широки граници при различните хора в зависимост от местоположението на лезиите.

Процесът на възстановяване, наречен ремиелинизация, също играе значителна роля при развитието на МС. Ремиелинизацията е една от причините за затихване и дори временно отсъствие на симптоми, особено в ранните етапи от заболяването. Въпреки това увреждане на нервната тъкан и загуба на неврони има още в ранните етапи.

Олигодендроцитите, които по принцип изграждат меилиновия слой, не могат да го възстановят напълно. ЦНС може да мобилизира олигодендроцитни стволови клетки способни да пролиферират (да се делят усилено), мигрират и диференцират в зрели синтезиращи миелин олигодендроцити. Новосинтезираните меилинови слоеве са по-тънки и често не така ефективни както началните. Повтарящите се атаки от страна на имунната система водят да все по-слабо успешна ремиелинизация, докато в даден момент по засегнатите аксони не се появят подобни на драскотини плаки. При лабораторни условия стволовите клетки проявяват висока способност към пролиферация и диференциация в миелин-синтезиращи олигодендроцити. Това буди подозрения, че при условия на възпаление и увреда на аксоните, пролиферацията и диференциацията на стволовите клетки е по някакъв начин потисната. [23]

Пробив в кръвно-мозъчната бариера[редактиране | редактиране на кода]

Здравата кръвно-мозъчна бариера (КМБ) не позволява преминаването на Т-клетки в нервната система. Пробивът в КМБ позволява преминаването на Т-клетки през бариерата и винаги е смятан за един от ранните моменти в развитието на на лезии при МС. Причините за възникването му са все още неизвестни.[24]

КМБ е изградена от ендотелни клетки постилащи стените на кръвоносния съд. След пробива следват редица проблеми – оток, активация на макрофаги, допълнителна активация на цитокини и други протеини като матриксните металопротеинази (силно деструктивни).[25]

Понастоящем при какъвто и да е процес на демиелинизация е възможно да се открият лезии преди самата демиелинизация, при които се наблюдават зони на активирана микроглия и инфилтрация на левкоцити, съпроводени с олигодендроцитни аномалии.[26]

Хетерогенност на заболяването[редактиране | редактиране на кода]

Установено е, че МС проявява хетерогенност по отношение на клиничните се изяви, обуславящите я механизми, а от скоро и реакцията и при лечение.[27]

Наблюдават се четири различни модела на увреда при белезите на мозъчната тъкан. Вникването с модела на лезиите може да даде информация за различията на заболяването при различните пациенти, както и да спомогне за по-точното и надежно лечение. Според авторите, начално въвели моделите, два от тях модели I и II показват сходства към T-клетки медииран или T-клетли плюс антителамедииран автоимунен енцефаломиелит. Друдите два модела III и IV силно напомнят на първична олигодендроцитна дистрофия, причинена от вирус- или токсин-индуцирана демиелиницация, а не автоимунна.

Тези различни модели известни още и като Модели на Ласман,[28] може да корелират с различни типове на заболяването, различна прогноза, а може би и с различно поведение при лечение. Тази хетерогенност предразполага към преположението за съществуванео на няколко различни типа МС с различни имунологирни основи, а дори и че МС е група от няколко сходни заболявания. Четирите модела на МС са:

Модел I
В белезите от лезиите присъстват T-клетки и макрофаги около кръвните съдове, със запазени олигодендроцити, липса на следи от системата на комплемента.[29]
Модел II
В белезите от лезиите присъстват T-клетки и макрофаги около кръвните съдове, със запазени олигодендроцити, както при преходния модел, но с наличие на знаци сочещи активация на комплемента.[30] Въпреки че уврежданията са много сходни с тези при оптикомиелита, някои изследователи съобщават за липса на увреждане на аквапорин 4 при този модел.[31]
Модел III
Белезите са дифузни с възпаление, разпространена олигодендроглиопатия и активация на микроглията. Наблюдава се и загуба на миелин-асоциирани гликопротеини (MAG). Белезите не обграждат съдовете, а се наблюдава пръстеновидни области от запазен миелин около съдовете. Има сведения за частична ремиелинизация, както и за олигодендроцитан апоптоза. Някои учени приемат, че този модел е ранният етам от развитието на другите.[32]
Модел IV
Белезите са с остри ръбове има наличие на олигодендроцитна дегенерация, с пръстеновидни области от нормално бяло мозъчно вещество. Липсват олигодендроцити с централните части на белезите. Няма активация на комплемента или загуба на MAG.

Значението на тези модели е все още спорно. Някои изследователи приемат, че МС е хетерогенно заболяване. Други подържат тезата, че формата на белезите се мени с времето от един вид в друг, и това може да е меркер за еволюцията на болестта.[33] Все пак, хетерогенността е действителна само в ранните етапи от развитието на МС.[34] При някои лезии се установяват дефекти при митохондиите, които може да са признак за различен тип лезии.[35]

Източници[редактиране | редактиране на кода]

  1. H. Lassmann, Acute disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis, doi: 10.1093/brain/awp342, [1]
  2. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al.. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. // Ann. Neurol. 50 (1). 2001. DOI:10.1002/ana.1032. с. 121 – 7.
  3. Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, Dewitt D,. Compartmentalization of inflammation in the CNS: A major mechanism driving progressive multiple sclerosis. // J Neurol Sci. 274 (1 – 2). Ноември 2008. DOI:10.1016/j.jns.2008.06.032. с. 42 – 4.
  4. Lassmann H, Brück W, Lucchinetti CF. The immunopathology of multiple sclerosis: an overview. // Brain Pathol. 17 (2). Април 2007. DOI:10.1111/j.1750-3639.2007.00064.x. с. 210 – 8.
  5. Kirov I, Patil V, Babb J, Rusinek H, Herbert J, Gonen O. MR Spectroscopy Indicates Diffuse Multiple Sclerosis Activity During Remission. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 80 (12). Юни 2009. DOI:10.1136/jnnp.2009.176263. с. 1330 – 6.
  6. Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R. Gray matter involvement in multiple sclerosis. // Neurology 68 (9). Февруари 2007. DOI:10.1212/01.wnl.0000250267.85698.7a. с. 634 – 42.
  7. Fransson ME, Liljenfeldt LS, Fagius J, Tötterman TH, Loskog AS.. The T-cell pool is anergized in patients with multiple sclerosis in remission. // Immunology 126 (1). 2009. DOI:10.1111/j.1365-2567.2008.02881.x. с. 92 – 101.
  8. wwwchem.csustan.edu
  9. Markovic-Plese S, Cortese I, Wandinger KP, McFarland HF, Martin R. CD4+CD28- costimulation-independent T cells in multiple sclerosis. // J. Clin. Invest. 108 (8). Октомври 2001. DOI:10.1172/JCI12516. с. 1185 – 94.
  10. Wulff H, Calabresi PA, Allie R, et al.. The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for MS. // J. Clin. Invest. 111 (11). Юни 2003. DOI:10.1172/JCI16921. с. 1703 – 13.
  11. Rus H, Pardo CA, Hu L, et al.. The voltage-gated potassium channel Kv1.3 is highly expressed on inflammatory infiltrates in multiple sclerosis brain. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (31). Август 2005. DOI:10.1073/pnas.0501770102. с. 11094 – 9.
  12. Beeton C, Chandy KG. Potassium channels, memory T cells, and multiple sclerosis. // Neuroscientist 11 (6). Декември 2005. DOI:10.1177/1073858405278016. с. 550 – 62.
  13. Okuda Y, Okuda M, Apatoff BR, Posnett DN. The activation of memory CD4(+) T cells and CD8(+) T cells in patients with multiple sclerosis. // J. Neurol. Sci. 235 (1 – 2). Август 2005. DOI:10.1016/j.jns.2005.02.013. с. 11 – 7.
  14. Krakauer M, Sorensen PS, Sellebjerg F. CD4(+) memory T cells with high CD26 surface expression are enriched for Th1 markers and correlate with clinical severity of multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol. 181 (1 – 2). Декември 2006. DOI:10.1016/j.jneuroim.2006.09.006. с. 157 – 64.
  15. Ratts RB, Karandikar NJ, Hussain RZ, et al.. Phenotypic characterization of autoreactive T cells in multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol. 178 (1 – 2). Септември 2006. DOI:10.1016/j.jneuroim.2006.06.010. с. 100 – 10.
  16. Haegele KF, Stueckle CA, Malin JP, Sindern E. Increase of CD8+ T-effector memory cells in peripheral blood of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis compared to healthy controls. // J. Neuroimmunol. 183 (1 – 2). Февруари 2007. DOI:10.1016/j.jneuroim.2006.09.008. с. 168 – 74.
  17. Jilek S, Schluep M, Rossetti AO, et al.. CSF enrichment of highly differentiated CD8+ T cells in early multiple sclerosis. // Clin. Immunol. 123 (1). Април 2007. DOI:10.1016/j.clim.2006.11.004. с. 105 – 13.
  18. Miyazaki Y, Iwabuchi K, Kikuchi S, et al.. Expansion of CD4+CD28-T cells producing high levels of interferon-gamma in peripheral blood of patients with multiple sclerosis. // Mult. Scler 14 (8). Септември 2008. DOI:10.1177/1352458508092809. с. 1044 – 55.
  19. Lünemann JD, Jelcić I, Roberts S, et al.. EBNA1-specific T cells from patients with multiple sclerosis cross react with myelin antigens and co-produce IFN-gamma and IL-2. // J. Exp. Med. 205 (8). Август 2008. DOI:10.1084/jem.20072397. с. 1763 – 73.
  20. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al.. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. // N Engl J Med. 358 (7). Февруари 2008. DOI:10.1056/NEJMoa0706383. с. 676 – 88.
  21. Cause of nerve fiber damage in multiple sclerosis identified
  22. Pascual AM, Martínez-Bisbal MC, Boscá I, et al.. Axonal loss is progressive and partly dissociated from lesion load in early multiple sclerosis. // Neurology 69 (1). 2007. DOI:10.1212/01.wnl.0000265054.08610.12. с. 63 – 7.
  23. Wolswijk G. Chronic stage multiple sclerosis lesions contain a relatively quiescent population of oligodendrocyte precursor cells. // J Neurosci. 18 (2). 15 януари 1998. с. 601 – 9.
  24. Alireza Minagar and J Steven Alexander, Blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis [2]
  25. Gray E, Thomas TL, Betmouni S, Scolding N, Love S. Elevated matrix metalloproteinase-9 and degradation of perineuronal nets in cerebrocortical multiple sclerosis plaques. // J Neuropathol Exp Neurol. 67 (9). Септември 2008. DOI:10.1097/NEN.0b013e318183d003. с. 888 – 99.
  26. van der Valk P, Amor S. Preactive lesions in multiple sclerosis. // Curr. Opin. Neurol. 22 (3). Юни 2009. DOI:10.1097/WCO.0b013e32832b4c76. с. 207 – 13.
  27. Leussink VI, Lehmann HC, Meyer Zu Hörste G, Hartung HP, Stüve O, Kieseier BC. Rituximab induces clinical stabilization in a patient with fulminant multiple sclerosis not responding to natalizumab: Evidence for disease heterogeneity. // J Neurology 255 (9). Септември 2008. DOI:10.1007/s00415-008-0956-x. с. 1436 – 8.
  28. Gold R, Linington C. Devic's disease: bridging the gap between laboratory and clinic. // Brain 125 (Pt 7). Юли 2002. DOI:10.1093/brain/awf147. с. 1425 – 7.
  29. Holmes, Nick. Part 1B Pathology: Lecture 11 – The Complement System. // 15 ноември 2001. Посетен на 10 май 2006.
  30. Lucchinetti, Claudia и др. A quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions – A study of 113 cases. // Brain 122 (12). Декември 1999. DOI:10.1093/brain/122.12.2279. с. 2279 – 2295. Посетен на 10 май 2006.
  31. Kale N, Pittock SJ,1, Lennon VA, Thomsen K, Roemer SF, McKeon A, and Lucchinetti CF, Humoral MS Pathology (Pattern II) is Not Associated with NMO-IgG, Arch Neurol. 2009 Oct;66(10):1298 – 9, PMID 19822791 [3][4]
  32. Barnett, MH и др. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. // Annals of neurology 55 (4). Април 2004. DOI:10.1002/ana.20016. с. 458 – 68.
  33. Michael H. Barnett, MBBS and John W. Prineas, MBBS. Relapsing and Remitting Multiple Sclerosis: Pathology of the Newly Forming Lesion. // Ann Neurol 55 (1). 2004. DOI:10.1002/ana.20016. с. 458 – 468.
  34. Breij EC, Brink BP, Veerhuis R, et al.. Homogeneity of active demyelinating lesions in established multiple sclerosis. // Ann Neurol 63 (1). 2008. DOI:10.1002/ana.21311. с. 16 – 25.
  35. Mahad D, Ziabreva I, Lassmann H, Turnbull D.. Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions. // Brain: a journal of neurology 131 (Pt 7). 2008. DOI:10.1093/brain/awn105. с. 1722 – 35.