Патофизиология на множествената склероза

от Уикипедия, свободната енциклопедия
Направо към: навигация, търсене

Множествената склероза (МС) е състояние, при което в централната нервна система на човек се наблюдават особен вид лезии, чиято патофизиология е твърде сложна и все още се изследва. Някои автори приемат нейната патологична същнист [1], а други нейната клинична същност.[2]

Съществуват най-малко пет характерни особености в ЦНС на болни от МС пациенти: Възпаление надхвърлящо класическите плаки по бялото мозъчно вещество, интратекални имуноглобулини формиращи олигоклонални клъстери, наличие на активирани клетки на имунната система, фоликулоподобни агрегати в менингите и увреждане на кръвно-мозъчна бариера извън зоните на активни лезии.[3]

Освен обичайната демиелинизация на бялото мозъчно вещество се засягат и церебралния кортекс и дълбоко раполженото сиво мозъчно (СМВ) вещество.[4] МС активна дори през периодите на ремисия.[5] Атрофията на СМВ се осъществява независимо от активните МС лезии и се изразява в инвалидизация, уморяемост и познавателни смущения.[6]

Демиелинизация[редактиране | edit source]

Демиелинизация при МС. Оцветяване по Klüver-Barrera. Обезцветяване в зоната на активната лезия (Оригинално увеличение 1:100)
Демиелинизация при МС. Оцветяване за CD68, показва наличието на макрофаги в зоната на лезията. (Оригинално увеличение 1:100)

Процесът започва с пробив в кръвно-мозъчната бариера. Тя е тънка съдова бариера разделяща мозъка от кръвното русло, като възпрепятства преминаването на антитела и формени елементи през себе си. При пациенти с МС нейната интактност е нарушена. По неизвестни за сега причини в главния и гръбначния мозък се появяват места с "пробиви" в кръвно-мозъчната бариера през които се инфилтрират клетки на имунната система. Според болшинството от изследователи специален клас лимфоцити T CD4+, в частност Th1 и Th17,[7] играят ключова роля в развитието на лезииите. Протеинът интерлевкин 12 е отговорен за диференцирането на наивните Т клетки във активирани Т клетки. Свръхпродукцията на този протеин е причината за повишеното ниво на възпаление при пациентите страдащи от МС.[8] При нормални обстоятелства тези лимфоцити могат да разграничават свое от чуждо. При болни от МС, обаче, тези клетки разпознават здрави части от централната нервна система като увредени и ги атакуват, сякаш са заразени с вирус и предизвикват възпалителен процес, както и стимулират други имунни клетки и разтворими фактори като цитокини и антитела. Много от миелин разпознаващите Т клетки принадлежат към класа на крайно-диференцираните ко-стимулация-независими ефекторни Т клетки на паметта. [9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19] Отскоро е установено, че друг вид лимфоцити, B клетките, са въвлечени в патогенезата на МС[20] и в унищожаването на аксоните.[21]

Самите аксони също могат да бъдет повредени от имунните атаки.[22] Чести мозъчната тъкан е в състояние да компенсира донякъде чрез способността си за обновяване - невропластичност. Симптомите при МС са резултат от кумулативен ефект на лезиите в главния и гръбначния мозък. Това е причината симптомите да варират в много широки граници при различните хора в зависимост от местоположението на лезиите.

Процесът на възстановяване, наречен ремиелинизация, също играе значителна роля при развитието на МС. Ремиелинизацията е една от причините за затихване и дори временно отсъствие на симптоми, особено в ранните етапи от заболяването. Въпреки това увреждане на нервната тъкан и загуба на неврони има още в ранните етапи.

Олигодендроцитите, които по принцип изграждат меилиновия слой не могат да го възстановят напълно. ЦНС може да мобилизира олигодендроцитни стволови клетки способни да пролиферират (да се делят усилено), мигрират и диференцират в зрели синтезиращи миелин олигодендроцити. Новосинтезираните меилинови слоеве са по-тънки и често не така ефективни както началните. Поватарящите се атаки от страна на имунната система водят да все по-слабо успешна ремиелинизация, докато в даден момент по засегнатите аксони не се появят подобни на драскотини плаки. При лабораторни условия стволовите клетки проявяват висока способност към пролиферация и диференциация в миелин-синтезиращи олигодендроцити. Това буди подозрения, че при условия на възпаление и увреда на аксоните пролиферацията и диференциацията на стволовите клетки е по някакъв начин подтисната. [23]

Пробив в кръвно-мозъчната бариера[редактиране | edit source]

Здравата кръвно-мозъчна бариера (КМБ) не позволява преминаването на Т клетки в нервната система. Пробивът в КМБ позволява преминаването на Т клетки през бариерата и винаги е смятан за един от ранните моменти в развитието на на лезии при МС. Причините за възникването му са все още неизвестни.[24]

КМБ е изградена от ендотелни клетки постилащи стените на кръвоносния съд. След пробива следват редица проблеми - оток, активация на макрофаги, допълнителна активация на цитокини и други протеини като матриксните металопротеинази (силно деструктивни).[25]

Понастоящем при какъвто и да е процес на демиелинизация е възможно да се открият лезии преди самата демиелинизация, при които се наблюдават зони на активирана микроглия и инфилтрация на левкоцити, съпроводени с олигодендроцитни аномалии.[26]

Хетерогенност на заболяването[редактиране | edit source]

Установено е, че МС проявява хетерогенност по отношение на клиничните се изяви, обуславящите я механизми, а от скоро и реакията и при лечение.[27]

Наблюдават се четири различни модела на увреда при белезите на мозъчната тъкан. Вникването с модела на лезиите може да даде информация за различията на заболяването при различните пациенти, както и да спомогне за по-точното и надежно лечение. Според авторите начално въвели моделите, два от тях Модели I и II показват сходства към T-клетки медииран или T-клетли плюс антителамедииран автоимунен енцефаломиелит. Друдите два модела III и IV силно напомнят напървична олигодендроцитна дистрофия, причинена от вирус- или токсин-индуцирана демиелиницация, а не автоимунна.

Тези различни модели известни още и като Модели на Ласман,[28] може да корелират с различни типове на заболяването, различна прогноза, а може би и с различно поведение при лечение. Тази хетерогенност предразполага към преположението за съществуванео на няколко различни типа МС с различни имунологирни основи, а дори и, че МС е група от няколко сходни заболявания.Четирите модела на МС са:

Модел I 
В белезите от лезиите присъстват T-клетки и макрофаги около кръвните съдове, със запазени олигодендроцити, липса на следи от системата на комплемента.[29]
Модел II 
В белезите от лезиите присъстват T-клетки и макрофаги около кръвните съдове, със запазени олигодендроцити, както при преходния модел, но с наличие на знаци сочещи активация на комплемента.[30] Въпреки че уврежданията са много сходни с тези при оптикомиелита, някои изследователи съобщават за липса на увреждане на аквапорин 4 при този модел.[31]
Модел III 
Белезите са дифузни с възпаление, разпространена олигодендроглиопатия и активация на микроглията. Наблюдава се и загуба на миелин-асоциирани гликопротеини (MAG). Белезите не обграждат съдовете, а се наблюдава пръстеновидни области от запазен миелин около съдовете. Има сведения за частична ремиелинизация, както и за олигодендроцитан апоптоза. Някои учени приемат, че този модел е ранният етам от развитието на другите.[32]
Модел IV 
Белезите са с остри ръбове има наличие на олигодендроцитна дегенерация, с пръстеновидни области от нормално бяло мозъчно вещество. Липсват олигодендроцити с централните части на белезите. Няма активация на комплемента или загуба на MAG.

Значението на тези модели е все още спорно. Някои изследователи приемат, че МС е хетерогенно заболяване. Други подържат тезата, че формата на белезите се мени с времето от един вид в друг, и това може да е меркер за еволюцията на болестта.[33] Все пак, хетерогенността е действителна само в ранните етапи от развитието на МС.[34] При някои лезии се установяват дефекти при митохондиите, които може да са признак за различен тип лезии..[35]

Източници[редактиране | edit source]

  1. H. Lassmann, Acute disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis, doi: 10.1093/brain/awp342, [1]
  2. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al.. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. // Ann. Neurol. 50 (1). 2001. DOI:10.1002/ana.1032. с. 121–7.
  3. Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, Dewitt D,. Compartmentalization of inflammation in the CNS: A major mechanism driving progressive multiple sclerosis. // J Neurol Sci. 274 (1–2). November 2008. DOI:10.1016/j.jns.2008.06.032. с. 42–4.
  4. Lassmann H, Brück W, Lucchinetti CF. The immunopathology of multiple sclerosis: an overview. // Brain Pathol. 17 (2). April 2007. DOI:10.1111/j.1750-3639.2007.00064.x. с. 210–8.
  5. Kirov I, Patil V, Babb J, Rusinek H, Herbert J, Gonen O. MR Spectroscopy Indicates Diffuse Multiple Sclerosis Activity During Remission. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 80 (12). June 2009. DOI:10.1136/jnnp.2009.176263. с. 1330–6.
  6. Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R. Gray matter involvement in multiple sclerosis. // Neurology 68 (9). February 2007. DOI:10.1212/01.wnl.0000250267.85698.7a. с. 634–42.
  7. Fransson ME, Liljenfeldt LS, Fagius J, Tötterman TH, Loskog AS.. The T-cell pool is anergized in patients with multiple sclerosis in remission. // Immunology 126 (1). 2009. DOI:10.1111/j.1365-2567.2008.02881.x. с. 92–101.
  8. http://wwwchem.csustan.edu/chem4400/sjbr/corey02.htm
  9. Markovic-Plese S, Cortese I, Wandinger KP, McFarland HF, Martin R. CD4+CD28- costimulation-independent T cells in multiple sclerosis. // J. Clin. Invest. 108 (8). October 2001. DOI:10.1172/JCI12516. с. 1185–94.
  10. Wulff H, Calabresi PA, Allie R, et al.. The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for MS. // J. Clin. Invest. 111 (11). June 2003. DOI:10.1172/JCI16921. с. 1703–13.
  11. Rus H, Pardo CA, Hu L, et al.. The voltage-gated potassium channel Kv1.3 is highly expressed on inflammatory infiltrates in multiple sclerosis brain. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (31). August 2005. DOI:10.1073/pnas.0501770102. с. 11094–9.
  12. Beeton C, Chandy KG. Potassium channels, memory T cells, and multiple sclerosis. // Neuroscientist 11 (6). December 2005. DOI:10.1177/1073858405278016. с. 550–62.
  13. Okuda Y, Okuda M, Apatoff BR, Posnett DN. The activation of memory CD4(+) T cells and CD8(+) T cells in patients with multiple sclerosis. // J. Neurol. Sci. 235 (1–2). August 2005. DOI:10.1016/j.jns.2005.02.013. с. 11–7.
  14. Krakauer M, Sorensen PS, Sellebjerg F. CD4(+) memory T cells with high CD26 surface expression are enriched for Th1 markers and correlate with clinical severity of multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol. 181 (1–2). December 2006. DOI:10.1016/j.jneuroim.2006.09.006. с. 157–64.
  15. Ratts RB, Karandikar NJ, Hussain RZ, et al.. Phenotypic characterization of autoreactive T cells in multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol. 178 (1–2). September 2006. DOI:10.1016/j.jneuroim.2006.06.010. с. 100–10.
  16. Haegele KF, Stueckle CA, Malin JP, Sindern E. Increase of CD8+ T-effector memory cells in peripheral blood of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis compared to healthy controls. // J. Neuroimmunol. 183 (1–2). February 2007. DOI:10.1016/j.jneuroim.2006.09.008. с. 168–74.
  17. Jilek S, Schluep M, Rossetti AO, et al.. CSF enrichment of highly differentiated CD8+ T cells in early multiple sclerosis. // Clin. Immunol. 123 (1). April 2007. DOI:10.1016/j.clim.2006.11.004. с. 105–13.
  18. Miyazaki Y, Iwabuchi K, Kikuchi S, et al.. Expansion of CD4+CD28- T cells producing high levels of interferon-{gamma} in peripheral blood of patients with multiple sclerosis. // Mult. Scler. 14 (8). September 2008. DOI:10.1177/1352458508092809. с. 1044–55.
  19. Lünemann JD, Jelcić I, Roberts S, et al.. EBNA1-specific T cells from patients with multiple sclerosis cross react with myelin antigens and co-produce IFN-gamma and IL-2. // J. Exp. Med. 205 (8). August 2008. DOI:10.1084/jem.20072397. с. 1763–73.
  20. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al.. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. // N Engl J Med. 358 (7). February 2008. DOI:10.1056/NEJMoa0706383. с. 676–88.
  21. Cause of nerve fiber damage in multiple sclerosis identified
  22. Pascual AM, Martínez-Bisbal MC, Boscá I, et al.. Axonal loss is progressive and partly dissociated from lesion load in early multiple sclerosis. // Neurology 69 (1). 2007. DOI:10.1212/01.wnl.0000265054.08610.12. с. 63–7.
  23. Wolswijk G. Chronic stage multiple sclerosis lesions contain a relatively quiescent population of oligodendrocyte precursor cells. // J Neurosci. 18 (2). 15 January 1998. с. 601–9.
  24. Alireza Minagar and J Steven Alexander, Blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis [2]
  25. Gray E, Thomas TL, Betmouni S, Scolding N, Love S. Elevated matrix metalloproteinase-9 and degradation of perineuronal nets in cerebrocortical multiple sclerosis plaques. // J Neuropathol Exp Neurol. 67 (9). September 2008. DOI:10.1097/NEN.0b013e318183d003. с. 888–99.
  26. van der Valk P, Amor S. Preactive lesions in multiple sclerosis. // Curr. Opin. Neurol. 22 (3). June 2009. DOI:10.1097/WCO.0b013e32832b4c76. с. 207–13.
  27. Leussink VI, Lehmann HC, Meyer Zu Hörste G, Hartung HP, Stüve O, Kieseier BC. Rituximab induces clinical stabilization in a patient with fulminant multiple sclerosis not responding to natalizumab : Evidence for disease heterogeneity. // J Neurology 255 (9). September 2008. DOI:10.1007/s00415-008-0956-x. с. 1436–8.
  28. Gold R, Linington C. Devic's disease: bridging the gap between laboratory and clinic. // Brain 125 (Pt 7). July 2002. DOI:10.1093/brain/awf147. с. 1425–7.
  29. Holmes, Nick. Part 1B Pathology: Lecture 11 - The Complement System. // 15 November 2001. Посетен на 2006-05-10.
  30. Lucchinetti, Claudia и др. A quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions - A study of 113 cases. // Brain 122 (12). December 1999. DOI:10.1093/brain/122.12.2279. с. 2279–2295.
  31. Kale N, Pittock SJ,1, Lennon VA, Thomsen K, Roemer SF, McKeon A, and Lucchinetti CF, Humoral MS Pathology (Pattern II) is Not Associated with NMO-IgG, Arch Neurol. 2009 Oct;66(10):1298-9, PMID 19822791 [3][4]
  32. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. // Annals of neurology 55 (4). April 2004. DOI:10.1002/ana.20016. с. 458–68.
  33. Michael H. Barnett, MBBS and John W. Prineas, MBBS. Relapsing and Remitting Multiple Sclerosis: Pathology of the Newly Forming Lesion. // Ann Neurol 55 (1). 2004. DOI:10.1002/ana.20016. с. 458–468.
  34. Breij EC, Brink BP, Veerhuis R, et al.. Homogeneity of active demyelinating lesions in established multiple sclerosis. // Ann Neurol 63 (1). 2008. DOI:10.1002/ana.21311. с. 16–25.
  35. Mahad D, Ziabreva I, Lassmann H, Turnbull D.. Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions. // Brain : a journal of neurology 131 (Pt 7). 2008. DOI:10.1093/brain/awn105. с. 1722–35.