Цикличен аденозинмонофосфат

от Уикипедия, свободната енциклопедия
Направо към навигацията Направо към търсенето
Цикличен аденозинмонофосфат
Cyclic-adenosine-monophosphate-2D-skeletal.png
Cyclic-adenosine-monophosphate-3D-balls.png
Имена
По IUPAC 8-(6-аминопурин-9-ил)-3-
хидрокси-3-оксо-2,4,7-
триокса-3λ5-фосфобицикло
[4.3.0]нонан-9-ол
Други цАМФ
Идентификатори
Номер на CAS 60-92-4
PubChem 6076
DrugBank DB02527
KEGG C00575
MeSH Cyclic+AMP
ChEBI 17489
SMILES
c1nc(c2c(n1)n(cn2)[C@H]3
[C@@H]([C@H]4[C@H](O3)COP(=O)(O4)O)O)N
StdInChI
InChI 1/C10H12N5O6P/c11-8-5-9
(13-2-12-8)15(3-14-5)10 – 6
(16)7 – 4(20 – 10)1-19-22(17,18)
21 – 7/h2-4,6-7,10,16H,1H2,
(H,17,18)(H2,11,12,13)/
t4-,6-,7-,10-/m1/s1
Свойства
Формула C10H12N5O6P
Моларна маса 329.206 g/mol
Точка на топене 260 °C [1]
Разтворимост във вода разтворим [2]
Данните са при стандартно състояние
на материалите (25 °C, 100 kPa)
,
освен където е указано по друг начин.

Цикличният аденозинмонофосфат (3',5'-цикличен аденозинмонофосфат или цАМФ) е вторичен посредник в много биологични процеси. цАМФ се образува от АТФ от ензима аденилат циклаза във вътрешната повърхност на клетъчните мембрани в отговор на хормони като епинефрин, норепинефрин и глюкагон. Идентифицирани са девет изоформи на аденилат циклазата (изоформи I-IX). Всички изоформи се стимулират от αs субединици на G-протеините; αi инхибира тип V и VI; αо инхибра тип I и V. цАМФ активира цАМФ-зависима протеин киназа (протеин киназа А, ПКА), инициираща сигнално трансдукционна каскада, свързана с регулирането на множество метаболитни процеси, като регулация на ключовите ензими на гликолиза/глюконеогенеза, гликогеногенеза/гликогенолиза, липогенеза/липолиза. цАМФ се хидролизира от фосфодиестерази до 5'-аденозин монофосфат (5'-АМФ), който не притежава активност на вторичен посредник, така че прекратява действието на хормоните. По-нови данни предполагат активирането на АМФ-кинази, активиращи се в резултат на повишена концентрация на 5'-АМФ, играещ ролята на индикатор на енергетичното състояние в клетките. В черния дроб инсулинът увеличава активността на фосфодиестеразите (ФДЕ). Тези ензими се инхибират от метилксантините като кофеин (кафе) и теофилин (чай), увеличавайки по този начин продължителността на действие на цАМФ.

Глюконеогенеза / Гликолиза[редактиране | редактиране на кода]

Глюкагон и епинефрин, хормони, които реагират на намалени нива на кръвната глюкоза, инхибира гликолизата и стимулира глюконеогенезата в черния дроб чрез повишаване на концентрацията на цAMP.

Това от своя страна активира цАМФ-зависимата протеин киназа (Протеин Киназа А, ПКА), водеща до фосфорилиране и деактивиране на пируват киназата. Глюкагонът и епинефринът намаляват концентрацията на фруктоза 2,6-бисфосфат и следователно повлияват гликолиза и глюконеогенеза, повлиявайки активността на фосфофруктокиназа 2, инхбирайки киназаната ѝ активност и стимулирайки фосфатазната.

Гликогенолиза / гликогеногенеза[редактиране | редактиране на кода]

Увеличената концентрацията на цАМФ активира cAMP-зависима протеин киназа (ПКА), която катализира фосфорилиране чрез АТФ на неактивна киназа на фосфорилаза B до активна киназа фосфорилаза A, която от своя страна фосфорилира гликоген фосфорилаза B до гликоген фосфорилаза A. В черния дроб цАМФ се образува в отговор на глюкагон, който се отделя при понижаване нивата на кръвната глюкоза. Мускулите, притежаващи също гликогенови запаси, са нечувствителни към действието на глюкагон. В мускула, сигналът за повишено образуване на cAMP е хормонът нор-епинефрин, който се отделя в отговор на страх или уплаха, при нужда от повишена гликогенолиза, което позволява интензивна мускулна активност.

Гликогенолиза в черния дроб може да бъде цАМФ-независима, но Са2+ зависима.

В черния дроб се наблюдава cAMP-независимо активиране на гликогенолизата в отговор на стимулиране с 1 адренергични рецептори от епинефрин и норепинефрин. Това включва мобилизиране на Ca2+ в цитозола, последвано от стимулиране на Ca2+/калмодулин-зависима протеин киназа на фосфорилилазата. сАМР-независима гликогенолиза се активира също от вазопресин, окситоцин и ангиотензин II, действайки или чрез калций, или чрез фосфатидилинозитол бисфосфатния път.

Ca2+ синхронизира активирането на Гликоген фосфорилаза с мускулната контракция[редактиране | редактиране на кода]

Гликогенолизата в мускулите се увеличава няколкостотин пъти с началото на мускулни контракции; същия сигнал (увеличена концентрация на цитозолни Ca2+ йони) е отговорен за иницииране както на контракциите, така и на гликогенолизата. Мускулна киназа на фосфорилазата, която активира гликоген фосфорилазата, е тетрамер изграден от четири различни субединици, α, β, γ и δ. α и β субединиците съдържат серинови остатъци, които се фосфорилират от цАМФ-зависима протеин киназа. δ субединицата е идентична към Ca2+ свързващия протеин калмодулин, и свързва четири Са2+. Свързването на Са2+ активира каталитичните остатъци на γ субединица, дори когато ензимът е в дефосфорилирано b състояние; фосфорилираната а форма е напълно активирана само в присъствието на високи Са2+ концентрации.

Протеин фосфатаза-1 инактивира Гликоген фосфорилаза[редактиране | редактиране на кода]

И двата ензима гликоген фосфорилаза а, и киназа фосфорилазата са дефосфорилирани и инактивиран от протеин фосфатаза-1. Протеин фосфатаза-1 се инхибира от протеин, инхибитор-1, който е активен само след като е фосфорилиран от цАМФ-зависимата протеин киназа. По този начин, цАМФ контролира и двете реакции активиране и инактивиране на гликоген фосфорилаза. Инсулинът подсилва този ефект чрез инхибиране на активирането на фосфорилаза b. Това прави косвено, като увеличава усвояването на глюкозата, което води до повишено образуване на глюкозо-6-фосфат, който е инхибитор на киназа на фосфорилаза.[3]

Гликоген синтазата & Фосфорилазата се регулират реципрочно[редактиране | редактиране на кода]

Съществват различни изоензими на гликоген синтаза в черния дроб, мускул и мозък. Подобно на гликоген фосфорилазата, гликоген синтазата съществува както във фосфорилирано, така и в нефосфорилирано състояния, и ефектът от фосфорилирането е обратен от този наблюдаван при гликоген фосфорилаза. Активна гликогенова синтаза a е дефосфорилирана и неактивна гликоген синтаза b е фосфорилирана.

Шест различни протеин кинази действат на гликоген синтазата, и съществуват най-малко девет различни серинови остатъци в ензимът, който могат да бъдат фосфорилирани. Две от протеин киназите са зависими от Ca2+/калмодулин (една от тях е киназа на фосфорилазата). Друга киназа е цАМФ-зависим протеин киназа, която позволява цАМФ-медиирано хормонално действие, инхибиращо синтеза на гликоген едновременно с активирането на гликогенолиза. Инсулинът промотира гликогенезата в мускули едновременно с инхибирането на гликогенолизата чрез повишаване концентрации на глюкоза-6-фосфат, който стимулира дефосфорилиране и активиране на гликогенсинтаза. Дефосфорилирането на гликоген синтаза b се осъществява от протеинова фосфатаза-1, която е под контрола на цАМФ-зависима протеин киназа.[3]

Гликогеновият метаболизъм се регулира от баланса в активността на гликоген синтаза и фосфорилаза:[редактиране | редактиране на кода]

Докато гликоген фосфорилазата се активира чрез повишаване концентрация на цАМФ (чрез киназа на фосфорилазата), гликоген синтазата се преобразува в неактивната форма; и двата ефекта са медиирани от цАМФ-зависима протеин киназа. Така, инхибирането на гликогенолизата усилава гликогенеза, т.е. и инхибирането на гликогенезата усилва гликогенолиза. Дефосфорилирането на фосфорилаза а, киназа на фосфорилазата и гликоген синтаза b се катализира от един ензим с широка специфичност – протеин фосфатаза-1. От своя страна, протеин фосфатаза-1 се инхибира от цАМФ-зависима протеин киназа чрез инхибитор-1. По този начин гликогенолизата може да бъде инхибрана, а гликогенезата може да бъде стимулирана или обратно, едновременно, поради това че и двата процеса зависят от активността на цАМФ-зависимата протеин киназа. И двете киназа на фосфорилазата и гликоген синтазата магат да бъдат обратимо фосфорилирани на повече от един остатък от различни кинази и фосфатази. Тези вторичните фосфорирания модифицират чувствителността на първичните остатъци на фосфорилиране и дефосфорилиране (мултисайт фосфорилирания). Също така, те позволяват инсулинът, чрез повишаване нивата на глюкозо 6-фосфат, да окаже ефекти, реципрочни на тези на цАМФ.[3]

Липолиза / Липогенеза[редактиране | редактиране на кода]

Хормоните, които стимулират липолизата, катехоламините (епинефрин и нор-епинефрин), действат по аналогичен механизъм. цАМФ, чрез стимулиране на цАМФ-зависима протеин киназа, активират хормон-чувствителната липаза (ХЧЛ). Процесите които генерират или разграждат цАМФ влияят върху липолизата.[3]

Инсулинът антагонизира ефектът на липолитичните хормони. Липолизата изглежда по-чувствителни към промените в концентрацията на инсулин, отколкото на използването и естерификация на глюкоза. Антилиполитичните ефекти на инсулин, никотинова киселина и простагландин Е1 (PG1) се отчитат и чрез инхибиране на синтеза на цАМФ в аденилат циклазен участък, действащ чрез Gi протеин. Инсулинът също стимулира фосфодиестеразите и фосфатаза на липазата, която инактивира хормонално-чувствителна липаза.[3]

Ефектът на растежният хормон при промотиране на липолизата, зависи от синтеза на протеини участващи в образуването на цАМФ. Предната хиподфиза е отговорна за синтезът и секрецията както на растежен хормон, така и на адренокортикотропен хормон (ACTH, corticotropin) и веричтно други диабетогенни хормони. Секрецията на растежен хормон се стимулира от хипогликемия, като намалява навлизането на глюкоза в мускулите. Някои ото тези ефекти вероятно са индиректни поради това че той стимулира мобилизирането на свободни мастни кисели (неестерифицирами) от мастните депам което само по себе си инхибира глюкозната утилизация.[3]

Глюкокортикоидите (11-oxysteroids) стимулират липолизата чрез синтез на нов липазен (ХЧ-липаза) протеин по цАМФ-независим път, който може да бъде инхибиран от инсулин, и чрез стимулиране транскрипцията на гени, участващи в каскадата на цАМФ сигнала. Глюкокортикоиодите се секретират от адреналният кортекс (надбъбречната кора) и по нерегулиран механизъм в мастна тъкан. Те увеличават глюконеогенезата в резултзт н аувеличен чернодробен катаболизъм на амино-киселини (АК), поради индукция на амино трансферази (и други ензими като триптофан дехидрогеназа) и ключови ензими на глюконеогенезата. Стимулират разграждането на протеини в периферните тъкани, като свободните аминокиселини се използват като субстрат за синтезът на глюкоза в черния дроб. Глюкокортикоидите инхибират използването на глюкоза в периферните тъкани. Контра-инсуларен хормон.[3]

Тези открития помагат да се обясни ролята на хипофизата жлеза и надбъбречната кора при засилване на мобилизацията на мазнини.[3]

Симпатиковата нервна система чрез освобождаване на норепинефрин в мастната тъкан, играе централна роля в мобилизацията на свободни мастни киселини (СМК). По този начин, повишената липолиза, причинена от много от описаните по-горе фактори могат да бъдат намалени или премахнати чрез денервация на мастната тъкан или чрез ганглийна блокада.[3]

Инсулинът стимулира липогенезата чрез индукция на генната експресия (индукция на ензимната биосинтеза) – ацетил-КоА карбоксилаза, ацил-синтазен комплекс.,а глюкагонът чрез ц-АМФ, антагонизра тези ефекти.

Източници[редактиране | редактиране на кода]

  1. Datenblatt Cyclisches Adenosinmonophosphat bei Acros, abgerufen am 20. Februar 2010.
  2. Ullrich Jahn, in: Roempp Online – Version 3.5, 2009, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
  3. а б в г д е ж з и Rodwell VW, Bender DA, Botham KA, Kennelly PJ, Weil PA.. Harpers' Illustrated Biochemistry, 30th Ed.

Вижте също[редактиране | редактиране на кода]