В предварителния кръг участват шампионите на четирите първенства с най-нисък коефициент според ранглистата на УЕФА. Отборите участват в полуфинална фаза от по една среща, като победителите от полуфиналите се срещата в една среща, за да определят участника в първия квалификационен кръг. Отпадналите от този кръг отбори ще участват във втория квалификационен кръг на Лига на конференциите 2021/22.
Жребият за първия квалификационен кръг се тегли на 8 юни 2021 г. Полуфиналите са на 22 юни, а финалът на 25 юни 2021 г. Първоначално всички срещи трябваше да се играят на стадион Гундадалур в Торсхавн (Фарьорски острови), но бяха преместени поради пандемията от коронавирус във Фарьорските острови. Вместо това срещите бяха изиграни в Албания на Елбасан Арена в Елбасан и стадион Нико Дована в Драч. Финалът беше изигран в Елбасан.
Жребият за първия квалификационен кръг ще се тегли на 15 юни 2021 г. Първите срещи ще се проведат на 6 и 7 юли 2021 г., а реваншите – на 13 и 14 юли 2021 г.
Вторият квалификационен кръг се дели на два потока – шампионски и нешампионски. В шампионския поток се състезават 16 победителя от първия квалификационен кръг заедно с четири шампиона, които се присъединяват в този кръг. В нешампионския поток се състезават шест вицешампиона от първенства, чиито коефициент дава право на участие на два отбора в Шампионската лига.
Жребият ще се тегли на 16 юни 2021 г. Първите срещи ще се проведат на 20 и 21 юли 2021 г., а реваншите – на 27 и 28 юли 2021 г. Отпадналите от този кръг отбори ще участват в третия квалификационен кръг на Лига Европа 2021/22.
Третият квалификационен кръг включва в шампионския поток два шампиона и 10 победителя от втория квалификационен кръг. В нешампионския поток редом с трите победителя от втория квалификационен кръг се включват и пет отбора, които не са шампиони, но поради коефициента на първенството, в което участват, придобиват право на участие в турнира.
Жребият за третия квалификационен кръг ще се тегли на 19 юли 2021 г. Първите срещи ще се проведат на 3 и 4 август 2021 г., а реваншите – на 10 август 2021 г. Отпадналите от шампионския поток ще участват в плейофите на Лига Европа 2021/22, докато отпадналите от нешампионския поток се класират за груповата фаза на Лига Европа 2021/22.
Жребият за плейофите ще се тегли на 2 август 2021 г. Първите срещи се играят на 17 и 18 август 2021 г., а реваншите – на 24 и 25 август 2021 г. В шампионския поток се включват два шампиона редом с шестте победителя от третия квалификационен кръг. Отпадналите от този кръг отбори ще участват в груповата фаза на Лига Европа 2021/22.
Жребият се проведе в Истанбул (Турция) на 26 август 2021 г. Отборите са разделени в четири урни в зависимост от коефициентите им в ранглистата на УЕФА. Единствено отборите в първа урна включват шампионите на седемте първенства с най-висок коефициент според ранглистата на УЕФА плюс миналогодишния носител на Шампионската лига, независимо от техните клубни коефициенти. 32-та отбора са изтеглени в 8 групи по 4 отбора, като отбори от една и съща държава не могат да се паднат в една група.
В групата отборите играят на принципа „всеки срещу всеки“ на разменено гостуване. Мачовете се играят на 14 – 15 септември, 28 – 29 септември, 19 – 20 октомври, 2 – 3 ноември, 23 – 24 ноември и 7 – 8 декември 2021 г. Първите два отбора от всяка група се класират за елиминационната фаза, третият отбор в групата отива в предварителния елиминационен кръг на Лига Европа 2021/22, а последният отпада. Шериф Тираспол прави дебют в груповата фаза на турнира.
Осемте победители от групите, заедно с отборите завършили на 2-ро място се теглят в осем двойки, които играят два мача помежду си при разменено гостуване. В тази фаза не могат да се срещнат отбори от същата група или от същата футболна асоциация. Победителите от групите играят реванша като домакини.
Жребият се тегли на 13 декември 2021 г. в Нион (Швейцария). Първите мачове се играят на 15, 16, 22, 23 февруари 2022 г., а реваншите – на 8, 9, 15 и 16 март 2022 г.