Преглед на кода на Пеницилин

[[Файл:Penicillin-core.png|мини|250px|Структура на ядрото на пеницилина]]
'''Пеницилинът''' е първият в света [[антибиотик]], открит от [[Александър Флеминг]] през [[1928]] година. Пеницилинът спада към групата на [[бета-лактами]]те. [[Емпирична формула|Емпиричната му формула]] е R-C<sub>9</sub>H<sub>11</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S, където „R“ е остатък.

Антибиотиците от пеницилиновата група са производни на 6-аминопеницилановата киселина. Те потискат синтеза на бактериалната стена и действат бактерицидно само срещу размножаващи се микроорганизми.

Според спектъра си на действие се различават:
* тясноспектърни – биосинтетични и бета-лактамазоустойчиви
* широкоспектърни – аминопеницилини, карбоксипеницилини, уреидопеницилини

== История ==
Откриването на пеницилина се приписва на шотландския учен [[Александър Флеминг]] през [[1928]] година. Разработката на пеницилина за употреба като лекарство се приписва на лауреатите на [[Нобелова награда за медицина]] [[Хауърд Флори]] и [[Ърнст Чейн]].

Въпреки това, няколко други изследователи описват бактериостатичния ефект на ''Penicillium'' по-рано от Флеминг. Изглежда, че първата подобна публикация е направена през 1875 година от [[Джон Тиндал]] в [[Британско кралско научно дружество|Кралското дружество]] в Лондон.<ref>Phil. Trans., 1876, 166, pp. 27 – 74]</ref> Френският лекар Ернест Дюшен ([[Ernest Duchesne]]) документира смъртоносното въздействие на някои видове мухъл върху бактериите в публикация от 1894 г., която не е приета от [[Институт „Пастьор“|института „Пастьор“]] заради младостта му.

Флеминг разказва, че моментът на пробива му е в утрото на петък, [[28 септември]] [[1928]] година.<ref> Kendall F. Haven, ''Marvels of Science'' (Libraries Unlimited, 1994) p. 182]</ref> Докато работи в лабораторията си в мазето на болницата Св. Мария в Лондон (сега част от Империъл Колидж), Флеминг забелязва „ореол“, в който липсва бактериален растеж около синьо-зеления мухъл, замърсяващ паничката на стафилококова [[бактериална култура]]. Той заключава, че мухълът освобождава субстанция, която потиска бактериалния растеж и разтваря клетките на бактерията. Отглежда чиста култура и открива, че това е пеницилиновия мухъл, сега познат като Penicillium notatum. Чарлз Том, американски специалист работещ в Министерството на земеделието на САЩ, е признат експерт и Флеминг отнася въпроса до него. Флеминг измисля термина „пеницилин“, за да опише филтрата на „бульонната“ култура на пеницилиновия мухъл. Дори в тези ранни етапи, пеницилинът се оказва най-ефективен срещу Грам-положителните бактерии, и неефективен срещу Грам-отрицателни организми и плесени. Първоначално Флеминг смята, че пеницилинът ще бъде полезен дезинфектант, тъй като е мощен при минимална токсичност в сравнение с антисептиците в онези дни и отбелязва неговата стойност при изолация на ''Bacillus influenzae'' (бактериална инфлуенца / грип, сега познат като Haemophilus influenzae).<ref name="Flemming1929">{{cite journal | author=Fleming A. | title=On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of ''B. influenzæ'' | journal=Br J Exp Pathol | year=1929 | volume=10 | issue=31 | pages=226 – 36}}</ref>. След по-нататъшни експерименти Флеминг е убеден, че пеницилинът не може да оживее достатъчно дълго в човешкото тяло, за да убие патогенните бактерии и спира да го изучава след 1931 г. През 1934 г. подновява клиничните проучвания до 1940 г.

Независимо от Флеминг в СССР пеницилинът е открит от съветската микробиоложка [[Зинаида Ермолева]] и използван за нуждите на съветската армия по време на Втората световна война.<ref>{{Цитат уеб|уеб_адрес=https://med-info.ru/content/view/595|заглавие=История первого антибиотика|фамилно_име=Литвиненко|първо_име=Наталия|дата=10 януари 2012|труд=Медицинский портал «МЕД-инфо»|език=ru}}</ref><ref>{{Цитат уеб|уеб_адрес=https://fp.com.ua/articles/zinaida-ermoleva-gospozha-penitsillin/|заглавие=Зинаида Ермольева – “госпожа Пенициллин”|дата=17 ноември 2014|труд=Фармацевт Практик|език=ru}}</ref>

== Употреба в медицината ==
С термина „пеницилин“ обикновено се използва за [[бензилпеницилин]] (пеницилин G), [[прокаин бензилпеницилин]] (прокаин пеницилин), [[бензатин бензилпеницилин]] (бензатин пеницилин) и [[феноксиметилпеницилин]] (пеницилин V).

Прокаин пеницилинът и бензатин пеницилинът имат същата антибактериална активност като бензилпенцилина, но действието им е по-дълготрайно. Феноксиметилпеницилинът е по-слабо активен към Грам отрицателни бактерии.<ref>
{{cite journal
| author = Garrod, L. P.
| title = Relative Antibacterial Activity of Three Penicillins.
| journal = British Medical Journal
| year = 1960
| issue = 5172
| pages = 527 – 29
}}</ref><ref>
{{cite journal
| author = Garrod, L. P.
| title = The Relative Antibacterial Activity of Four Penicillins.
| journal = British Medical Journal
| year = 1960
| issue = 5214
| pages = 1695 – 6
}}</ref> Бензилпеницилинът, прокаин пеницилинът и бензатин пеницилинът се прилагат парентерално (чрез инжекции), а феноксиметилпеницилинът – орално.

== Странични ефекти ==
Честите странични ефекти (≥1% от пациентите) на пеницилина включват [[диария]], [[хиперчувствителност]], [[гадене]], обрив, [[невротоксичност]], [[уртикария]] и свръхинфекция ([[кандидоза]]). Рядко срещани странични ефекти (0,1 – 1% от пациентите) са треска, повръщане, [[еритема]], [[дерматит]], [[ангиоедем]], [[припадък]] (особено при епилептици), както и [[псевдомембранозен колит]].<ref name=AMH2006>{{cite book | editor=Rossi S, editor | title=[[Australian Medicines Handbook]] | year=2006 | location=Adelaide | publisher=Australian Medicines Handbook | isbn=0-9757919-2-3}}</ref>

== Механизъм на действие ==
[[Файл:Penicillin inhibition.svg|мини|Пеницилина и другите β-лактамни антибиотици действат чрез блокиране на DD-транспептидаза, която нормално катализира омрежването на бактериалната клетъчна стена.]]

Бактериите непрекъснато обновяват своите [[пептидогликан]]ови клетъчни стени, като едновременно изграждат и разрушават части от тях в процеса на растеж и делене. β-лактамните антибиотици потискат образуването на пептидогликанотите сшивки на клетъчната стена, но нямат директно отношение към разрушаването ѝ. β-лактамната [[функционална група]] на пеницилина се свързва за [[ензим]]а ([[DD-транспептидаза]]), който съшива пептидогликановите молекули в клетъчната стена. От своя страна ензимът, който хидролизира клетъчната стена продължава да работи, като я отслабва – антибиотикът предизвиква [[цитолиза]], тоест осмотична смърт). В допълнение, производството на пептидогликанови прекурсори причинява активирането на хидролази и автолиза, като се смила изграденият вече бактериален пептидогликан. Така полученият дисбаланс между съграждането и разграждането на клетъчната стена е отговорен за бързото бактерицидно действие на този клас антибиотици, дори и при липсата на клетъчно делене. В допълнение, относително малкият размер на пеницилиновата молекула му позволява да проникне дълбоко в клетъчната стена, като по този начин проявява ефекта си в цялата ѝ дълбочина.

Пеницилинът има синергичен ефект с [[аминогликозид]]ите, като потискането на пептидогликановата синтеза позволява на аминогликозидите да проникнат през клетъчната стена и да достигнат до белтък-синтезиращия апарат много по-лесно.

== Структура ==
[[Файл:Penicillin-G 3D.png|180px|мини|Структура на пеницилин G]]
[[Файл:Penicillin-nucleus-3D-balls.png|мини|3D структура на пеницилина. В червено променливите групи.]]
Скелетът на пеницилиновата молекула има следната формула R-C<sub>9</sub>H<sub>11</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S, където R е променлива странична верига.

Нормалният пеницилин (G) има [[моларна маса]] 313<ref>[http://www.learnchem.net/tutorials/stoich.shtml learnchem.net Stoichiometry] Section: Percent Mass. By Takalah. Посетен на 9 януари 2009</ref> до 334<ref>[http://drugsafetysite.com/penicillin-g-benzathine/ Drug Safety > Penicillin G] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20100822203607/http://drugsafetysite.com/penicillin-g-benzathine/ |date=2010-08-22 }}. Посетен на 9 януари 2009</ref><ref>[http://www.symplus.com/legacy/biowiki/en/penicillin SymplusWiki > penicillin G]. Посетен на 9 януари 2009</ref> g/mol. Различните пеницилини с прикачени различни функционални групи имат моларна маса около 500 g/mol. Например, клоксацилин 476 g/mol и диклоксацилин 492 g/mol.<ref>{{cite journal|title=Complexes of penicillins and human serum albumin studied by static light scattering|year=2003|month=Август|author=Barbosa S., Taboada P., Ruso J.M., Attwood D., Mosquera V.|journal=Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects|pages=251 – 6|doi=10.1016/S0927-7757(03)00322-4|volume=224|issue=1 – 3}}</ref>

== Биосинтеза ==
[[Файл:Penicillin-biosynthesis.png|мини|Биосинтеза на пеницилин.]]

Биосинтезата на пеницилин G се осъществява в три последователни етапа:
* Първата стъпка от биосинтезата на пеницилин G е кондензирането на три аминокиселини <small>L</small>-α-аминоадипова киселина, <small>L</small>-цистеин, <small>L</small>-валин в трипептид.<ref name="Regulation">
{{cite book
| title = Molecular Biotechnolgy of Fungal beta-Lactam Antibiotics and Related Peptide Synthetases
| editor = Brakhage AA
| author = Al-Abdallah, Q., Brakhage, A. A., Gehrke, A., Plattner, H., Sprote, P., Tuncher, A.
| chapter = Regulation of Penicillin Biosynthesis in Filamentous Fungi
| year = 2004
| issue = 88
| pages = 45 – 90
| doi = 10.1007/b99257
| isbn = 3-540-22032-1
}}</ref><ref name=Molecular>
{{cite journal
| author = Brakhage, A. A.
| title = Molecular Regulation of b-Lactam Biosynthesis in Filamentous Fungi
| journal = Microbiol Mol Biol Rev.
| year = 1998
| volume = 62
| issue = 3
| pages = 547 – 85
| url = http://mmbr.asm.org/cgi/content/short/62/3/547
| pmid = 9729600
| pmc = 98925
}}</ref><ref>
{{cite journal
| author = Baldwin, J. E., Byford, M. F., Clifton, I., Hajdu, J., Hensgens, C., Roach, P, Schofield, C. J.
| title = Proteins of the Penicillin Biosynthesis Pathway
| journal = Curr Opin Struct Biol.
| year = 1997
| issue = 7
| pages = 857 – 64
}}</ref> Преди кондензирането в трипептид обаче L-валина претърпява епимеризация до D-валин.<ref name=Fern>
{{cite journal
| author= Fernandez, F. J., Fierro, F., Gutierrez, S, Kosalkova, K. Marcos, A. T., Martin, J. F., Velasco, J.
| title = Expression of Genes and Processing of Enzymes for the Biosynthesis of Penicillins and Cephalosporms
| journal = Anton Van Lee
| year = 1994
| month = September
| volume = 65
| issue = 3
| pages = 227 – 43
| doi= 10.1007/BF00871951
| pmid=7847890
}}</ref><ref>Baker, W. L., Lonergan, G. T. „Chemistry of Some Fluorescamine-Amine Derivatives with Relevance to the Biosynthesis of Benzylpenicillin by Fermentation“. J Chem Technol Biot. 2002, 77, pp1283-1288.</ref> След кондензацията трипепридът се нарича δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеинил-D-валин, (ACV). Тази кондензация се осъществява от ензима δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеинил-D-валин синтетаза. Той е необходим и за епимеризацията на валина преди процеса на кондензация.
* При втората стъпка от биосинтезата на пеницилин G ензим конвертира ACV в изопеницилин N. Ензимът, осъществяващ тази реакция, се нарича изопеницилин N синтаза и се кодира от pcbC гена. В процеса на реакцията трипептидът ACV се окислява, което позволява пространственото приближаване и формиране на двучленен хетероцикъл.<ref name="Regulation" /><ref name=Molecular/> Изопеницилин N има много слаба антибиотична активност.<ref name=Fern/>
* При последната стъпка от биосинтезата на пеницилин G страничната група на изопеницилин N се заменя и се получава пеницилин G. Тази реакция се осъществява от ензима изопеницилин N ацилтрансфераза (IAT), който отстранява страничната алфа-аминоадипил групана изопеницилин N и я заменя с фенилацетилна група.<ref name="Regulation" />

== Продукция ==
Пеницилинът е [[вторичен метаболит]] на плесените от род ''[[Penicillium]]'', който се произвежда, когато растежът на плесента е спрян и тя е под стрес. Пеницилинът не се произвежда при активен растеж. Производството му също така се лимитира по пътя на обратната връзка.

::α-кетоглутарат + Ацетил-CoA → хомоцитратна киселина → L-α-аминоадипова киселина → L-лизин + β-лактам

Излишълът от L-лизин инхибира ппродукцията на хомоцитрат, така че наличието на екзогенен лизин при производство на пеницилин трябва да се избягва.

Клетките на ''Penicillium'' се култивират при така наречената фед-бач култура, при която клетките постоянно са подложени на стрес, необходим за синтеза на пеницилин. Изключително важен е и въглеродният източник: [[глюкоза]]та потиска производството на пеницилин, а [[лактоза]]та не. pH и нивата на азот, лизин, фосфати и кислород също са критични и трябва да се следят внимателно.

== Източници ==
<references />

{{антибиотици}}

[[Категория:Противомикробни средства]]
[[Категория:Фармакологични вещества]]