От 2007 до 2009 година играе за отбора на Университета в Оклахома. Печели множество индивидуални награди по време на престоя си в колежа, като се пуска в драфта на НБА през 2009 и е избран под номер 1.
Блейк Грифин пропуска целия си първи сезон в НБА поради контузия. Той прави дебюта си през сезон 2010 – 11, като все още е считан за новобранец. От 2011 до 2015 година той 5 поредни пъти е избиран да участва в „Мача на звездите“ в НБА, като част от отбора на Запада, като през 2011 се превръща в първия новобранец, който взима участие в този мач от 2003 година насам. През същата година печели и конкурса за забивки. След страхотния си първи сезон Sports Illustrated го включва като един от 15-те най-добри новобранци на всички времена. През сезон 2012 – 13 той, заедно с Крис Пол, извеждат Клипърс до първата им титла в Тихоокеанската Дивизия, въпреки че след това в плейофите губят още в първия кръг от отбора на Мемфис Гризлис в шест мача. През сезон 2013 – 14 Клипърс успяват да прескочат първия кръг на плейофите, елиминирайки Голдън Стейт Уориърс с 4 – 3 успеха, след което губят от тима на Оклахома Сити Тъндър. През следващия сезон Грифин е с основна заслуга за успеха на Клипърс над Сан Антонио Спърс в първия кръг на плейофите, но отборът губи впоследствие от Хюстън Рокетс в седем срещи. Сезон 2015 – 16 е изпълнен с контузии за Грифин и той не успява да помогне на ЛА Клипърс да подобрят представянето си.
