През цялата си кариера играе само за един отбор – Реал Мадрид. В отбора е от 1999 г., дебютира за първия състав на 27 ноември1997 г. срещу Русенборг БК, в мач от Шампионската лига. През следващия сезон е резерва на германецът Бодо Илгнер. През следващия сезон Икер успява да го измести от титулярното място. През 2000 г. става най-младият вратар, играл на финал на Шампионската лига. Касияс за кратко е резерва на Сесар Санчес. През 2002 г., на финала на Шампионската лига, Санчес се контузва и е сменен от Касияс в 35-ата минута. Касияс успява да си върне титулярното място. Става шампион през 2001 г., както и през 2003 г. Носител е на КЕШ през 2000 г. и 2002 г. През 2002 г. печели също Междуконтиненталната купа и Суперкупата на Европа с отбора на Реал Мадрид. На 17 юни2007 г. става шампион на Испания с Реал Мадрид. През сезон 2007 – 2008 отново печели Ла лига. На 14 февруари2008 г. подписва договор, който се подновява автоматично, щом Касияс изиграе 30 мача през сезона. През февруари 2009 г. става вратарят с най-много изиграни мачове за Реал, след като подобрява рекорда на Пако Буйо. Избран е за най-добър вратар в света за 2009 г. от международната федерация за история и статистика на футбола.[2] През сезон 2011 – 2012 отново печели титлата на Испания с Реал Мадрид. През сезон 2013 – 2014 отново печели Шампионска лига.
След 15 години в Реал Мадрид на 12 юли 2015 г., Икер взима решение да напусне родния си клуб и преминава в португалскиятПорто за срок от 2 години.[3][4][5]
На 18 февруари 2020 г. бе потвърдено че Касияс се е отказал от футбола на 38 г., той ще се кандидатира за президент на Кралската испанска федерация по футбол.
През 1999 г. печели Световно първенство за младежи до 20-годишна възраст. За първи път в мъжкия национален отбор на Испания играе на 3 юни2000 г. срещу Швеция (1:1) в Гьотеборг. Участва на Европейското първенство по футбол през 2000 г. (до четвъртфинал), на Световното първенство през 2002 г. (до четвъртфинал), на Европейското първенство през 2004 г. (групи) и на Световното първенство през 2006 г. През 2008 г. става европейски шампион с националния отбор на своята страна. През 2010 г. става световен шампион с отбора на Испания. Касияс е капитан и е с основен принос за титлата. На 1/4 финала срещу Парагвай, Икер спасява дузпа. Стабилните му намеси в 1/2 финала срещу Германия и на финала срещу Холандия са решаващи. На Евро 2012 Касияс е титуляр във всички мачове и печели купата за втори път.
На 1 май 2019 г. по време на тренировка Икер получава инфаркт на миокарда и е приет спешно в болница, където е опериран.[6]
↑Името се среща в българоезични материали във варианти като Касияс, Касийяс и др. В испанския език <ll> обозначава фонемата /ʎ/. Нейното класическо книжовно произношение е [[[ʎ]]] (небна странична приблизителна съгласна), чието най-близко българско съответствие е омекотеното „ль“, но тя е лесно податлива на фонетични промени и в големи части от испаноезичния свят се губи, сливайки се с фонемата /ʝ/ <y> (бълг. „ѝ“) – явление, познато като yeísmo. Българският стандарт за транскрипция на испански имена се придържа към класическия книжовен испански изговор и изисква <ll> да се предава с омекотено „л“, поради което правилният български изговор и транскрипция на името Casillas е Касиляс.