Започва кариерата си като надежден централен защитник във ФК Севиля през 2003 г., позиция, където е играл като по-млад. След като играе 2 години в Примера дивисион, става известно, че може да играе на всяка позиция в защита. Той е също известен със своето постоянство, силните си удари, центрирания, дълги пасове и игра с глава. ФК Севиля получава много оферти за него, като накрая Реал Мадрид успява да се пребори за неговото закупуване.
„Реал“ купува Рамос за 27 милиона евро през лятото на 2005 г., правейки го втория най-скъп тийнейджър (след Уейн Руни) и най-скъпото попълнение в Испания. Обикновено играе като централен защитник за „Реал“, но е използван още като десен бек и дори дефанзивен халф. В „Реал“ той носи фланелката с номер 4, преди с този номер е играел Фернандо Йеро. Рамос вкара първия си гол в шампионската лига срещу Олимпиакос, мач, който впоследствие загубва с 2:1. Представянията му и усилията му го правят един от любимците на Сантяго Бернабеу. През сезон 2006/07 той показа своите умения да центрира. Пример, който ще се помни, е когато асистира на Раул да отбележи срещу Барселона. Рамос също показа колко е опасен при статични положения. Отбеляза 5 гола след удари с глава. Рамос вкара първия си гол на ФК Барселона на 10 март2007, на Камп Ноу, при равенството 3:3. Участва и в последния мач за сезона, за да помогне на Реал да вземе титлата след 3:1 срещу Майорка. На 24 май 2014 във финала на Шампионска Лига срещу Атлетико Мадрид вкарва изравнителен гол във 93-та минута и докарва срещата до продълженията, като неговият Реал Мадрид печели със 4 – 1 и така става шампион на Европа за рекорден 10-ти път. През 2015 г. подписва нов договор с клуба, който ще е до 30 юни 2020 година, а заплатата му според повечето източници е в размер на 10 млн. евро на година.[1][2][3][4]
На 28 май 2016 отново вкарва гол на Атлетико във финала на Шампионска лига, като този път Реал Мадрид печели своя 11-ти трофей в турнира след изпълнение на дузпи. През следващият сезон Рамос е един от лидерите на отбора и успява да спечели Шампионската лига за 3-ти път в кариерата си, както и титлата във Испания, а Реал Мадрид става първият отбор който печели турнира 2 пъти подред след преименуването му, като на финала побеждава Ювентус със 4 – 1. През сезон 2017/18 във Шампионска лига Рамос вкарва красив гол от задна ножица срещу Апоел във груповата фаза на турнира. Впоследствие Реал Мадрид печели своята 13-тя купа от турнира и 3-та поредна, като на финала побеждава Ливърпул със 3:1
През 2020 Рамос печели титлата във Испания за 5-ти път в кариерата си.
През 2004 г. Серхио Рамос става една от ключовите фигури в националния отбор на Испания до 21 години. Изиграва 6 мача и събирайки опит и интерес от други клубове. В Саламанка играе за първия отбор на 17 години, правейки го най-младия национал в последните 55 години. Впоследствие този рекорд е подобрен от Сеск Фабрегас. Той впечатлява в дебюта си в националния отбор на 26 март2005 г. срещу Китай и спечелва място във важния мач срещу Сърбия и Черна Гора. Заради отсъствието на Мичел Салгадо той е част от стартовите 11 играча. Рамос е обявен за част от състава на Испания за Световното първенство в Германия и по-късно спечелва битката с Мичел Салгадо за титулярно място. Към 9 септември2007 г. има 25 мача в националния отбор на своята страна.
През 2010 Рамос става световен шампион след като Националният отбор на Испания побеждава Нидерландия със 1 – 0 във финала на Световното първенство, Серхио е важна част от отбора който не допуска нито един гол във елиминациите на турнира.
Родителите на Серхио се казват Хосе Мария и Паки. Той има по-възрастен брат Рене, който е негов агент, и сестра Мириам. Серхио казва, че майка му е най-важната жена в неговия живот и семейството и приятелите му са най-важното нещо в живота. Когато има възможност, той взема влака за Севиля, за да посети семейството си. Когато Серхио е бил по-млад, брат му Рене е бил голям фен на футбола и именно той го е окуражил да се присъедини към първия си клуб в родния град ФК Камас. Серхио посвещава гола си срещу Стяуа (17.10.06) на брат си, който току-що беше разбрал, че ще става баща. Племенницата на Серхио, Даниела, е родена през юни2007 г.
На 19-ия му рожден ден испанско списание публикува негови голи снимки. Той дарява парите от снимките на жертвите от цунамито в Южна Азия. Щом е за добра кауза, Серхио казва, че няма да се замисли пак да се снима гол.
Има няколко татуировки, които изобразяват важни неща в живота му. На дясната си китка е татуирана банда, която има голямо значение за Серхио и брат му, който има същия татус на своята китка. От вътрешната страна на ръката си е написано „I will never forget you“ (Никога няма да те забравя) написано ръкописно, точно над друга татуировка: „JM VII P.“. „JM“ и „P“ са инициалите на родителите му, а „VII“ е неговото щастливо чисто. На един от пръстите си е татуирал инициалите, както и тези на брат си и сестра си: „MSR.“